第一篇：20120725化药生物制品共性问题解答――临床讲解
问题四:正在准备申报Ⅰ期临床试验时发现,根据药效和安评结果计算的Ⅰ期临床的起始剂量为拟申报规格的一半,能否按照确定的处方减半后制备制剂进行Ⅰ期临床试验剂量爬坡的起始剂量。
答:作为创新药物,有时需要反复探索临床合理的剂量;特别是特殊剂型和口服一些制剂,还需考虑处方工艺对制剂的影响。建议参照前期研究结果申报系列规格,便于临床探索和上市后临床使用;最终依据临床研究结果确定合理规格。
问题五:某治疗药物的Ⅲ期国际多中心临床试验中,需在试验期间对试验组和对照组同时使用某一基础药物(如钙剂,为保证各个中心的一致性,拟计划使用国外同一家公司生产基础药物,但该产品没有在中国注册上市,是否可行? 如果按照法规不能采用上述未在中国注册的制剂,在这项试验中可能各个国家就需要采用自己本土注册上市的基础药物(如钙剂,中心在对这项临床试验报告进行审核时是否会对不同国家采用不同的基础药物有疑问(不同的钙剂来源是否影响试验结果? 答:作为对照药,应选择在当地获得批准上市,并有充分安全有效性数据的药品,这样才能起到对照药的作用。本试验中可以采用各个国家本土上市的基础药物;作为基础治疗其活性成分含量应相同(如以钙计算的量最好基本一致,这样在整合多国家完成的临床试验数据时,可尽量减少由于基础药物(如钙剂量的差异而影响试验组和对照组的疗效比较。
问题六:某获得临床批件的3.1类药物,在日本和欧盟均是以“孤儿药”获得上市的。像这类治疗罕见病的新药,在国内进行临床试验是否可以减少病例数? 答:按照现行《药品注册管理办法》中附件2的要求,应该在申报临床阶段提出减免临床试验或病例数的申请。如果该品的适应症有可靠的流行病学资料证实为临床发病率很低的疾病,且该药上市确能符合尚未满足的临床需求,对于该品病例数要求可以有特殊的考虑。此类药物须具体问题具体分析。
问题七:某过国内外早期上市的精神类药物,有多个适应症且临床初始(如诱导期需要逐渐递增用药(滴定给药,国内外批准的规格有所不同。是否可申请过国外未上市的小规格?国外主流规格在国内未销售,也不符合国内初始使用剂量,能否申请?需要做哪些临床研究? 答:根据“SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》(食药监注函【2004】91号的要求”,不批准低于成人单次用药的剂量;但前提是依据上市产品说明书的合理的用法用量。如果上市早的仿制品和原研上市说明书中适应症及用法用量有差异,还需事先甄别后确定合理的规格。
某些适应症必须在诱导期逐渐递增用药(滴定给药,可以同时申报符合临床应用剂量的多个规格。临床要求请参照现行注册法规附件2和附件4相关内容。
问题八:化药改剂型注册分类5或仿制注册分类6特殊剂型注射液的临床试验是否仅需进行18-24例的生物等效性试验?还是需要进行至少100对的临床试验?或者有别的要求? 答:请参照现行《药品注册管理办法》中附件2第五部分临床试验要求。对于注册分类5的脂质体/微球/微乳等注射剂,应根据注册分类1和2的要求进行临床试验;对于注册分类6的特殊剂型注射液,需要用工艺和标准控制药品质量,应当与原研对照进行至少100对的临床试验。
问题九:①某进口缓控释片,据其释药机制可以分半片服用;国内研制的缓控释片的半片溶出度与国外半片的溶出度相似,但溶出速度比一整片的快很多,已超出溶出限度,请问生物等效性试验是否需要增加半片的生物等效性试验?②此进口缓控释片说明书中用法用量和规格有矛盾之处,也与FDA批准的说明书有差异,国内说明书的用法用量是参照国内进口的说明书还是参照FDA网站说明书起草? 答:注册分类6是仿制原研产品,通过生物等效性进行两制剂吸收速度和程度的比较,从而间接证明使用仿制产品可以达到与原研产品基本一致的安全有效性,并具
有可替换性。因此,该品作为特殊口服剂型,可以采用半片和整片两种用法用量,需要分别证明与原研产品在服用半片和1片的生物等效性。
关于进口品国内外说明书的描述差异,需具体分析产生差异的原因。原则上应参照最新且科学全面的原研产品说明书内容,我国进口的原研产品说明书应实时更新。
问题十:①请问现在对于新药(包括中药和化药申报临床是直接批准临床批件还是分阶段批准做临床Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期?若分期批准,是否与提交的资料充分程度相关?②若未分期批准临床,是否还需要分阶段申报(即每期临床试验结束后补充申请?例如,已获临床批件化药1.5类的品种目前已完成Ⅱ期临床试验,是否必须申报?答:①SFDA采取分期批准临床试验,是对某些创新药进行风险控制的方法和手段;因此,针对具体品种,是否采用分阶段批准,取决于该品种的特性和目前整体对临床试验实施中风险控制的能力,而不仅仅是申报资料的充分程度;当然,提供研究的资料充分,提示对在研药物特性了解的深入,有助于制定合理的风险控制措施。
②已经获得临床批件的品种,如果批件中没有分阶段批准也没有要求分期申报,则不需要申报,按批件中的要求逐步进行即可;针对创新药,如果企业或SFDA根据前期研究资料认为有必要进行沟通,依据中心《药品技术审评原则和程序》和《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范》的相关规定,采用双向预约式沟通交流的形式,基于问题和有组织的进行有效的沟通交流,提高决策的质量和效率。
问题十一:国外公司申请某药物X在中国及相关地区进行国际多中心临床研究,假使获得批准期间,国内企业对药物X进行开发,同时验证国内外生产的两个药物具有一致性,随后作为1.1类新药来申请,同时附上之前获批的国际多中心临床研究报告作为减免临床的依据,是否可行? 答:如果完成的国际多中心临床研究的药物X在原产国获得批准上市,对整体临床研究结果认可,同时中国受试者部分的临床结果也符合我国法规的技术要求可作为进口注册的数据支持;如仅在中国作为1.1类新药申报(国外未上市,须充分评估前期国外的研究水平和数据质量,要有充分证据支持包括国际多中心临床试验在内的
所有研究结果的科学可信,还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求(药学和临床,否则,无法支持1.1类新药减免临床。
问题十二:某进口注册药物在国内进行药代动力学研究,其生物分析在国外进行,方法为放射免疫法,称无法提供图谱。拟提供以下资料是否可以接受?①国外进行该试验的GLP声明(不知GLP是否要求公正?②该分析方法的验证报告。
答:首先,要明确能否充分阐明某药物在国内无法进行药代研究生物分析的理由并提供依据,须评估是否合理;原则上在我国申报,需遵守主权国家所有相关法规,并符合所有相关技术指南的要求。药代研究需按照现行法规和指导原则的要求提供所有受试者图谱,包括方法学研究和验证的报告;还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求(药学和临床,否则不予认可。
对我国受试者的生物样本输运到国外进行检测的问题,需要慎重考虑。问题十三:临床试验过程中,受试者怀孕应如何汇报?应如何处理? 答:临床试验过程中,一旦发现受试者怀孕,应按GCP要求中有关汇报程序进行汇报。同时,应立刻中止该受试者继续试验,研究者应根据药物的安全性特点,给予受试者必要的医学建议、指导和治疗,并进一步随访。
问题十四:国产药品如考虑出口国外,其开展国际多中心临床试验是否可行?试验样本量的要求? 答:对于考虑今后将出口国外的国产药物可以考虑国际多中心临床试验申请。试验样本量应根据试验目的设计,样本量计算需符合统计学要求,同时,兼顾其他地区、国家的相关注册法规及技术要求。
15.问:注册分类3的品种,其原研产品国外关键性临床试验采用的是非劣效的临床试验设计,但临床试验结果为优效。则,国内验证性临床试验设计应考虑非劣效还是优效设计?
验证性临床试验原则上建议考虑与原研品关键性临床试验设计基本一致(前提:国外关键性临床试验设计需符合当前技术要求和科学认知,以利于后续对结果的桥接评价。对于问题中所述情况,可根据申请人研究的目的,进行判断和选择。
问题十五:审评如何看待以下情况:治疗眩晕急性期药物临床试验结果中,不同基础疾病患者疗效不同;同时,低、中、高剂量组在相同基础疾病患者中未显示出量效关系;试验总体结论为阴性结果。
答:对于上述情况的出现,申请人和研究者应首先反思试验设计的科学性,将不同基础疾病导致的眩晕一并入组试验是否合理,试验药物作用机制是否支持此种入组设计?其次,研究结果显示,在不同基础疾病下,均缺乏剂量效应关系,故得出阴性结果的可能性是有一定基础的。当然,提供的信息不全面,难以进行更多分析。
问题十六:药代中同组明显异常情况可否在统计时剔除? 答:原则上,没有合理的原因不可剔除任何数据。如果特殊现象产生的机理清楚,试验采样点设计合理,理由充分,可以考虑不参与结果统计,但必须分析异常情况产生的原因。
问题十七:国际多中心临床试验中对照用药或者联合用药是否可以选择国外原研企业产品(该产品在中国没有上市,但已有大量的仿制品上市。
答:此类现象涉及技术和法规两个方面的问题,影响因素较为复杂。原则上,临床试验用药应为在中国上市的安全有效的药物。对于一些特殊情况可具体问题具体分析。
问题十八:对于拟在说明书中增加生理盐水/5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂,应开展哪些研究? 答:如拟在说明书中增加生理盐水或5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂,应首先开展配伍稳定性研究、配伍相互作用研究、相容性试验等,并提供相关数据以支持说明书相应修订。
问题十九:扶素生物关于西夫韦肽项目Ⅲ期临床申请补充意见
答:审评已对提供的相关意见予以考虑和讨论,目前该品种已通过审评,建议批准其开展III期临床试验。
问题二十:国际多中心临床试验报告如何提交? 答:此类问题涉及临床试验过程管理问题,建议管理部门研处。
问题二十一:对于半衰期特别短的药物,开展药代动力学研究较困难,可能申请减免?(半衰期只有5min左右,国外说明书中仅有这一个药动学指标有数据
答:临床药代动力学研究目的是通过临床研究药物的处置过程,为临床制定合理用药方案、个体化药物治疗提供科学依据。在尽可能的情况下应该提供药物的临床药代动力学信息。即使半衰期短,还需考虑其是否存在活性代谢产物?是否检测仪器灵敏度不够?临床是否需采用持续静脉滴注的方式给药?等等。由于所提问题的背景信息不充分,所以无法提出具体答复。如果目前条件下无法进行人体药代动力学研究,可以采用患者通过PD动力学研究进行弥补,但是要特别关注效应指标的合理性。
问题二十二:采用原位凝胶技术研制的阿奇霉素滴眼液按化药3.3类申报临床,是否可以免做药代动力学试验?答:国外原研的阿奇霉素滴眼液采用DuraSite?为给药系统,该给药系统可使滴眼液在滴入眼内后保持活性物质与眼部持久接触;同时可以减少阿奇霉素在水中的不稳定性。因此,该产品制剂尤其特殊性。研发时应首先进行药学质量一致性对比研究,关注相关药学研究能否确认其质量一致性,如能确认,则可进一步讨论能否减免或开展哪些药代研究。否则,建议探索适宜的局部药代方法学并进行相关研究。
问题二十三:(盐酸左氧氟沙星修订说明书,统一适应症及用法用量相关问题 答:目前,中心已就国内940多家企业的左氧氟沙星说明书进行整理,并形成了统一的说明书版本,待发布。
问题二十四:细胞毒性药物的药代动力学试验一般于II期试验考虑同一批受试者,如受试者属于未成年人,需要检测的成分又较一般试验的采血体积大,是否可以考虑采样点设计与药代动力学指导原则不一(要求除0点外,至少12个采样点。而该项目国外文献仅采了7个点? 答:对于儿童患者,该人群具有特殊性,可以考虑采用群体药代动力学的方法进行研究,采用稀疏采样设计,可以减少伦理方面的问题。
问题二十五:短半衰期但给药间隔大的药物,有无必要进行连续给药药代研究? 答:提供的背景信息不详,需要具体情况具体分析。建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》。
问题二十六:药代动力学试验-药物相互作用影响因为周期较长,可否如等效试验一样选择男性受试者,以避免女性受试者生理周期造成的影响?是否可以不要考察代谢物?是否如等效试验一样必须考虑到饮食影响对比试验?选择参比制剂时,如某一个组分的原研为国外制剂,但属于控释剂型,这种情况下可否考虑国内产品的普通剂型为参比? 答:适应症、药物特点等背景信息不详,需要具体情况具体分析。建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》
问题二十七:拟开展一个抗高血压进口药物的生物等效性试验,进口药有两个规格(10mg,20mg,国内有原研参比品(10mg。按照要求(不同处方比例,我们要同时开展两个规格的BE试验。那么,可否采用三交叉来进行,受试1(10mg*
2、受试2(20mg、参比(10mg*2。还是必需两个规格分开开展BE? 答:两种设计方式均可行。但由于设计不同,试验所需时间、样本数、试验管理要求等有差别,故申请人可以根据自己的侧重进行选择。
问题二十八:关于含有氨溴索的抗生素复方制剂临床试验设计的咨询抗生素+祛痰药组成的复方制剂适用人群范围有限,且不利于临床灵活调整用药,并可能带来不必要的滥用,因此目前不主张此类复方制剂的研发。建议慎重开发。
答:如仍坚持开发,则应结合本品研发目的、临床研究批件要求、相关指导性意见进行设计。
问题二十九:我公司在2010年6月申报硝苯地平缓释片(Ⅰ生产批件,现发现当时做生物等效时对照药品为云南省玉溪望子隆生物制药有限公司生产的硝苯地平缓释片(Ⅰ;不是原研厂家生产,因为当时做临床时没有原研的硬性要求。请问现在我们该如何办?能否允许我公司重新用原研厂家的产品做对照再做一次临床生物等效试验? 答:能否重新开展临床试验需根据目前该品种的审评状态考虑,如已结束审评,则不能重新开展。
问题三十:我公司已有1%药品在中国获得批准,现拟申报2%这一规格,该规格国内已有厂家获得批准。我公司1%和2%的用法用量一致,仅主成份不同。关于临床方面的资料,我们需要提供哪些呢?提供国内外上市的数据以及有关不良反应的数据资料,还需要提供哪些呢? 答:请参考注册管理办法相关规定提供临床试验资料。
问题三十一:临床试验要分期审批吗?临床批件上只写了批准临床,我们做完一期或二期后,需要将相关资料递交CDE审评合格后,才能继续往下做吗? 答:新药临床试验是否采用分期批准的方式,与药物前期研究结果提示的安全有效性信息有关。对于相关信息提示可能存在较大安全性担忧的品种,作为一种风险控制的手段,多采用分期批准临床的管理方式。对于其它情况, 目前中心已建立了新药临床试验过程中的沟通交流平台,申请人可依据对前期临床试验结果的分析,考虑是否需要与中心相关审评人员进行沟通。
第二篇：生物制品临床使用管理办法
生物制品临床使用管理办法
为加强生物制品的管理，进一步规范该类药物的临床应用，保障医疗质量和医疗安全，根据《生物制品管理规定》、《血液制品管理条例》以及《中华人民共和国药典<临床用药须知>（2010）》的有关规定，结合我院实际情况，制定本管理办法。
一、生物制品的管理
（一）组织管理
1、药事管理委员会负责我院生物制品的临床应用管理，生物制品安全与合理使用列入科室医疗质量和综合目标管理考核。
2、严格按照《处方管理办法》、《本院药事管理规定》、《生物制品管理规定》、《血液制品管理条例》、《国家处方集》等法规和文件要求，加强对生物制品采购、处方、调剂、临床应用和药物评价的管理。
（二）生物制品采购与遴选
1、生物制品由药剂科统一采购供应，任何其他科室或部门不得从事生物制品的采购、调剂活动，不得在临床使用非药剂科采购供应的生物制品。
2、按照药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购进生物制品，优先选用《国家处方集》、《国家基本药物目录》和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的生物制品品种。
3、确因疾病治疗需求，对未列入医院药品处方集和基本药品供应目录的生物制品，可以启动临时采购程序。临时采购须严格执行医院相关规定。
（三）使用管理
1、处方/医嘱开具
严格按照药品说明书规定使用，不得超适应证、超剂量使用、超疗程使用。对超疗程使用的药品，主管医师应有用药评估，并在病程记录中明确说明。
人血白蛋白和免疫球蛋白按特殊使用药品管理，严格执行医院相关规定和审批流程。
2、药品调配
调配生物制品须凭医师开具的处方或医嘱单，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放或配置。
3、用药复核
给患者使用生物制品前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。
静脉用生物制品应根据药品说明书规定选择合适溶媒配制输液，不得与其他药物混合、配伍使用，应建立单独输液通道。
4、药品贮存
严格按照药品说明书规定的贮存条件贮存生物制品，属于高危药品的生物制品专门位置存放并有警示标志。
人血白蛋白和免疫球蛋白实行专人专管。
5、人员资质管理
加强生物制品临床应用和规范化管理培训，医师、药师、护士必须经过培训并考核合格，方能处方、审核调配和配制使用生物制品。
二、生物制品不良反应监测与报告
加强生物制品不良反应监测，防范生物制品不良事件的发生。
医护人员应掌握生物制品的不良反应及相应的处置办法，保障患者用药安全。发生药物不良反应及时妥善处理并按医院相关规定及时上报有关部门。
三、监督检查
开展抗生物制品临床应用监测工作，利用信息化手段促进生物制品合理应用。医务科、门诊部、质管部、药学部定期对生物制品的临床使用情况进行监督检查，评估生物制品使用适宜性，对生物制品不合理使用情况应当及时采取有效干预措施。
血液制剂使用的原则及管理制度
血液制品是指从人类血液提取的任何治疗物质，包括全血、血液成分和血浆源医药产品。目前，血液是一种稀缺资源，血液制品资源有限，虽进行严格检测，但仍具有传播疾病的风险，不当输注血液制品可能出现严重不良反应。针对目前血液制品临床应用过程中存在的不合理现象，提出以下血液制品临床应用基本原则。
一、血液制剂使用原则
1、严格掌握适应证和应用指征
血液制品限用于有生命危险或需要改善生活质量而其它手段、方法不可替代的患者。应尽可能避免或减少输注血液制品，如治疗或预防血液成分的减少或丢失，应尽量选用血液制品替代物。
2、血液制品的选择
根据患者的需求，合理选择血液制品的种类。选择血液制品时，要保障来源合法性。安全的血液制品来自无偿献血者和国家法定的采、供血机构。商业来源的血液制品传播疾病的风险最高。
3、避免输注血液制品的不良反应
在输注血液制品时，要密切观察患者输注情况，避免可能发生的任何不良反应，并做好不良反应处理应急预案。
二、血液制剂的管理制度
1、全血及血液成分的临床应用管理要求（1）来源管理
医疗机构临床治疗所使用的全血及血液成分应由县级以上人
民政府卫生行政部门指定的血站供给（医疗机构开展的患者自体储血、自体输血除外）。输注前经过输血相容性检测，确定与受血者相容。医疗机构因应急用血需要临时采集血液时，必须遵守《医疗机构临床用血管理办法（试行）》相关规定。
（2）程序管理
制定包括全血及血液成分库存管理（包括用血计划、入库、复核、保存等），患者用血需求评估，输血治疗告知程序，输血前实验室检查，输血申请（包括血液成分选择，填写申请，血样采集，输血科接收并审核等），输血相容性检测，全血及血液成分的发放，临床输注管理（包括核对、输注、监测等），输血不良反应的监测、评估及处理，输血治疗效果评估等临床用血各阶段的操作程序。
（3）人员管理
输血相关医技人员应掌握成熟的临床输血技术和血液保护技术，包括成分输血和自体输血以及其它血液替代品或相关药物等。临床输血相关的医护人员要详细核对患者与血液制品的相关信息，确保输血安全。
（4）临床用血分级管理
1根据本医疗机构特点，制定不同级别临床医师的申请用血○量权限。
2主治医师以上职称（含）的临床医师负责签发输血申请单。○3一次临床用血、备血量超过2000毫升时，需经输血科（血○库）医师会诊，由用血科室主任和输血科（血库）会诊医师签名后报医务处（科）批准。
4紧急情况下临床医师可以高于上条所列权限使用全血及血○
液成分，并严格记录救治过程。
2、血浆源医药产品的管理要求。（1）来源管理
根据《生物制品批签发管理办法》和《关于进一步实施血液制品批签发工作的通知》有关规定，使用经国家审批的血浆源医药产品。药库设置血浆源医药产品药品待验区、合格区、不合格区，且应严格划分。需详验检验报告书，进口者还需查验进口药品注册证及审批签发的报告。入库药品按照说明书要求贮存。
（2）应用管理
医务人员要严格掌握血浆源医药产品特别是人血白蛋白等使用的适应症和禁忌症。
对使用血浆源医药产品进行有效地的血液警戒和药物警戒。遵循不良反应“可疑即报”的原则。并注意血浆源医药产品中的防腐剂、稳定剂等辅料的不良反应或潜在风险，如血浆蛋白制品中含有硫柳汞，稳定剂对血浆源医药产品质量产生影响等。
激素类药物临床应用管理办法
1、冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。
2、短、中程糖皮质激素治疗时，需具备医师职务任职资格的医师开具，且严格掌握适应症，品种选择原则上使用国家基本药物目录内的品种。
3、长程糖皮质激素治疗方案，需相应学科副主任医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。
4、先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制定需三级医院内分泌专业副主任医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业副主任医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。
5、严格限制没有明确适应症的糖皮质激素的使用，如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。
6、紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的糖皮质激素，但仅限于3天的用量。
7、由药剂人员负责处方检查，对处方中不合理的激素类药物的使用，药剂人员有责任记录并通知医师改正，并定期将情况汇总。
8、对违反规定、乱开处方、滥用激素类药品者，药剂人员有权拒绝调配。
抗肿瘤药物临床应用的管理办法
抗肿瘤药物的管理
鉴于抗肿瘤药物的特性，各本院应结合本机构实际用药情况，在抗肿瘤药物的储存、保管、调配、配置、传送、使用和处置等各个环节建立健全相应的管理制度，包括安全用药制度，安全管理措施，工作流程等，以保证抗肿瘤药物安全有效地管理和使用，同时做好相关人员的防护和环境保护工作。本院药事管理委员会应对本机构抗肿瘤药物的管理和使用制定安全监管办法并具体实施，同时应加强抗肿瘤药物不良反应的上报工作，防范抗肿瘤药物不良事件的发生。
一、分级管理
根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。
1、特殊管理药物
指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。特殊管理药物应设专柜加锁，专人保管、明显标识、每日清点，做到账物相符；保存条件应严格按照药品说明书要求执行。
药品包装上具有明确毒性药品标识的抗肿瘤药物须严格遵循国家颁布的相关管理规定。
2、一般管理药物
未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。一般管理药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。
3、临床试验用药物
依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。
二、使用管理
1、药品调配
调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱单，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放或配置。
2、用药复核
给患者使用抗肿瘤药物前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。
3、渗漏处理
医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及药液渗漏发生时的应急预案和处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。
4、安全用药
在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌。密切关注药物不良反应，一旦发生应立即对症处理并及时上报有关部门。
三、配置管理
静脉用抗肿瘤药物的配置应依据卫生部《静脉用药集中调配质量管理规范》（卫办医政发〔2010〕62号）制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。抗肿瘤药物静脉用药应当实行集中调配与供应，应建立符合相关规定的静脉用药调配中
心（室）(Pharmacy Intravenous admixture servious，PIVAS)，并经卫生行政部门审核、验收，批准。相关药学专业技术人员，应经过相关专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的集中配置工作。
抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。配置成品应由专人传送到用药病区或部门，护理人员经核对后接收。
用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。
四、人员资质管理
应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治医师及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过相应的专科培训且考核合格。特殊管理抗肿瘤药物中可能造成比较严重不良反应的药物，需由有经验的医师开据处方，使用时须具有相应的应急措施和相应的抢救设备，必要时须医师在场。
第三篇：药化选择题
习题1：
1． 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（）
A.分解为青霉醛和青霉胺
B.6-氨基上的酰基侧链发生水解
C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸
D.发生分子内重排生成青霉二酸
E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸
2.红霉素符合下列哪些性质（）
A.为大环内酯类抗生素
B.为两性化合物
C.结构中有五个羟基
D.在水中的溶解度较大
E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效
3.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（）A.化学药物
B.无机药物 C.合成有机药物
D.天然药物 E.药物
4.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物
B.紫色络合物
C.白色胶状沉淀
D.氨气
E.红色溶液
5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）
A．使乙酰胆碱酯酶老化 B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化 D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.吗啡具有的手性碳个数为（）
A.二个 B.三个
C.四个 D.五个
E.六个
7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性；
B.溶于乙醚、乙醇
C.水解后仍有活性
D.钠盐溶液易水解
E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀
8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类 E.硝基咪唑类 9.阿霉素的主要临床用途为（）
A.抗 菌
B.抗肿瘤 C.抗真菌
D.抗病毒 E.抗结核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺
B.肉桂酸
C.苯乙酸乙酯
D.苯丙酸乙酯
E.丙二酸二乙酯
11.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是（）
A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟
B.Neostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定
C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆
D.经典乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 12.阿糖胞苷的化学结构为（）
NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N
OHOONHOHOC.OH D.OHOH
13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有（）A.SPNNN
B.H3NH3NPtClCl
C.HNOOFNH
D.NSHNNNH
E.NHOOHOONH2
NHO14.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类
（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药
B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药
C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药
D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药
E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 15.先导化合物可来源于（）
A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体
D.具有多重作用的临床现有药物
E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）
A.研究构效关系 B.进行剂型研究 C.发现先导化合物 D.进行药代动力学研究 17.用于心力衰竭的治疗是：（）
A.硝酸甘油
B.硝苯地平
C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是
D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒（）
A.延胡索乙素 B.纳洛酮
C.喷他佐辛
D.哌替啶
E.二氢埃托啡 19.地西泮不用于：（）A.焦虑症和焦虑性失眠
B.麻醉前给药
C.高热惊厥
D.癫痫持续状态
E.诱导麻醉 20.以下说法正确的是（）
A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用一定相同 B.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用可能相同
C.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用强弱与取代基没有关系 D.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用时间长短与取代基没有关系
习题2 1． 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（）
A.分解为青霉醛和青霉胺
B.6-氨基上的酰基侧链发生水解
C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸
D.发生分子内重排生成青霉二酸
E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸
2.红霉素符合下列哪些性质（）
A.为大环内酯类抗生素
B.为两性化合物
C.结构中有五个羟基
D.在水中的溶解度较大
E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效
3.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（）A.化学药物
B.无机药物 C.合成有机药物
D.天然药物 E.药物
4.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物
B.紫色络合物
C.白色胶状沉淀
D.氨气
E.红色溶液
5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）
A．使乙酰胆碱酯酶老化 B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化 D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.吗啡具有的手性碳个数为（）A.二个 B.三个
C.四个 D.五个
E.六个
7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性；
B.溶于乙醚、乙醇
C.水解后仍有活性
D.钠盐溶液易水解
E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀
8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）
A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类 E.硝基咪唑类 9.阿霉素的主要临床用途为（）
A.抗 菌
B.抗肿瘤 C.抗真菌
D.抗病毒 E.抗结核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺
B.肉桂酸
C.苯乙酸乙酯
D.苯丙酸乙酯
E.丙二酸二乙酯
11.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是（）
A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟
B.Neostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定
C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆
D.经典乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 12.阿糖胞苷的化学结构为（）NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N
OHOONHOHOC.OH D.OHOH
13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有（）
A.SPNNN
B.H3NH3NPtClCl
C.HNOOFNH
D.NSHNNNH
E.NHOOHOONH2
NHO14.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类
（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药
B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药
C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药
D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药
E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 15.先导化合物可来源于（）
A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体
D.具有多重作用的临床现有药物
E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）
A.研究构效关系 B.进行剂型研究 C.发现先导化合物 D.进行药代动力学研究 17.用于心力衰竭的治疗是：（）
A.硝酸甘油
B.硝苯地平
C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是
D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒（）
A.延胡索乙素 B.纳洛酮
C.喷他佐辛
D.哌替啶
E.二氢埃托啡 19.地西泮不用于：（）
A.焦虑症和焦虑性失眠
B.麻醉前给药
C.高热惊厥
D.癫痫持续状态
E.诱导麻醉 20.以下说法正确的是（）
A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用一定相同 B.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用可能相同
C.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用强弱与取代基没有关系 D.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用时间长短与取代基没有关系习题3 一．单/多项选择题
1． 青霉素分子中所含的手性碳原子数应为()
A.一个 B.两个
C.三个 D.四个
E.五个
2.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物 B.紫色络合物
C.白色胶状沉淀 D.氨气
E.红色溶液 3.红霉素符合下列哪些性质（）A.为大环内酯类抗生素
B.为两性化合物
C.结构中有五个羟基
D.在水中的溶解度较大
E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效
4.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺
B.肉桂酸
C.苯乙酸乙酯
D.苯丙酸乙酯
E.丙二酸二乙酯
5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）A．使乙酰胆碱酯酶老化
B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化
D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.不是发现先导化合物的途径是（）
A.天然产物中
B.组合化学
C.前体药物原理
D.随机筛选 7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性
B.溶于乙醚、乙醇 C.水解后仍有活性
D.钠盐溶液易水解
E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀
8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括
()
A.氮芥类
B.乙撑亚胺类
C.亚硝基脲类
D.磺酸酯类
E.硝基咪唑类 9.下面药物的转运机制属载体转运的是（）A.简单扩散
B.脂溶扩散
C.主动转运
D.过滤
E.被动转运 10.合理药物设计不包括
（）A.以先导化合物为作用靶点
B.以离子通道为药物作用靶点 C.以核酸药物为作用靶点
D.以酶为药物作用靶点
E.以受体为药物作用靶点
11.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类
（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药 B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药
C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药
D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药
E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 12.阿糖胞苷的化学结构为()
NHCOC15H13NH2NNNONONHOOHOHOO A.OH
B.OHOH
NH2NH2NNONONHOOHOHOOC.OH
D.OHOH
13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有
（）A.S
B.H3NCl
C.NPPtNNH3NClD.SH
E.NH2
NNNNNHHOONHOOHO14.化学结构如下的药物是
()
OHNFONH
A.头孢氨苄
B.头孢克洛
C.头孢哌酮 D.头孢噻肟
E.头孢噻吩
15.先导化合物可来源于（）A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体
D.具有多重作用的临床现有药物
E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）
A.研究构效关系
B.进行剂型研究 C.发现先导化合物
D.进行药代动力学研究 17.镇痛作用最强的药物是：()
A.吗啡
B.芬太尼
C.二氢埃托啡
D.哌替啶
E.美沙酮 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒
()
A.延胡索乙素
B.纳洛酮
C.喷他佐辛
D.哌替啶
E.二氢埃托啡
19.下列哪一个药物是以DNA拓扑异构酶作为作用靶点()A.氟尿嘧啶 B.巯嘌呤
C.甲氨蝶呤 D.噻替哌
E.喜树碱
20.用于心力衰竭的治疗是：（）A.硝酸甘油
B.硝苯地平
C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是 D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是习题1 1.AD;2.AE;3.A;4B;5.D;6.D;7.C;8.E;9.B;10.E;11.DE;12.C;13.CDE;14.C;15.ABCDE;16.C 17.A;18.ABCDE;19.BE;20.B习题2
1、B;2.ACE;
3、CE;
4、AD;
5、D;
6、D;
7、CE;
8、E;
9、B;
10、E;
11、C;
12、C;
13、CDE;
14、C;
15、ABCDE;
16、C
17、C;
18、B;19.D;20.C习题3
1、B;2.B;
3、ACE;
4、E;
5、D;
6、C;
7、CE;
8、E;
9、CE;
10、A;
11、C;
12、C;
13、CDE;
14、C;
15、ABCDE;
16、C;
17、C;
18、B;
19、E;20.B
第四篇：化药标准
化学药品技术标准
一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制
《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：
1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；
2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性
1．药品规格
国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：
（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；
（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；
（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
2．制剂剂型
制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。
基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；
（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；
（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。
三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性
（一）原料药
原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求。
1．由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。
对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；
（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；
（3）经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。
2．由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。
对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
3．原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。
对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
4．原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。
对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；
（2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。
（二）制剂
制剂研究应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的要求。临床试验（含生物等效性试验）用样品的处方工艺应与实际生产产品的处方工艺一致，现制备规模下的产品质量应能代表工业化生产的产品质量。如处方工艺发生变化，应进行相关的验证研究。
对于未按照该原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
1．处方设计明显不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的；
2．处方中所用辅料存在安全性隐患的；
3．工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的；
4．注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药品注射剂基本技术标准》规定的；
5．制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的。
四、质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性
药物的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》以及《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》等的常规要求，又要有针对性，要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究的内容能充分反映药品的特性和质量情况。同时应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。
对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
1．质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映和控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因的；
2．主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分，例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》、《化学药品注射剂基本技术标准》以及现行版《中华人民共和国药典》等进行详细的方法学验证，且未合理说明原因的；
3．多组分或纯度较低的注射剂，未进行必要的质量对比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的；注射剂及供注射用的原料药未进行必要的有关物质对比研究，不能说明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究，无法判断与已上市产品一致性且未合理说明原因的；
4．研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的。
五、质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定）
质量标准的建立应符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的要求，主要质量指标限度的确定应参照相关技术指导原则，例如有关物质限度的确定应符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的要求，以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。
应根据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中建立相应的质控项目和限度。尽量采用国内外公认的检测方法，并进行方法适用性验证；对于新建检测方法，应进行严格的方法学验证，限度设定应有依据。
六、稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性，样品规模、考察时间的合理性
稳定性研究应符合《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求。提供的研究资料应包括具体数据和相关图谱。与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）相比稳定性应相当或更好。
对于未按照该指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
1．样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且未合理说明原因的；
2．主要质量指标不全面或检测方法不科学、考察时间点过少，试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的；
3．研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因的。
七、非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性
化学药物注册分类5、6的安全性试验内容主要是特殊安全性试验。特殊安全性试验包括局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验，用于评价药物经非口服途径使用，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。也应关注辅料和杂质等带来的安全性问题。
《药品注册管理办法》规定，局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；对局部用药则需要根据用药部位完成刺激性试验和/或过敏试验，以评价产品的特殊安全性。相关制剂应参照已经颁布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》开展相应的研究并提供包括试验方法、过程以及病理照片等在内的详细的试验报告。
对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
1．未按照《药品注册管理办法》的要求完成相应试验，且未合理说明原因的；
2．采用全新或新给药途径的辅料，或辅料用量超过限量，而未提供相关安全性试验资料的；
3．药学资料提示有新的杂质产生，而未提供相关安全性试验资料的；
4．普通制剂改特殊制剂，如缓控释制剂，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料的；
5．因试验设计或试验质量及技术控制等问题（例如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床最高用药浓度、给药次数或给药体积不合理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等），导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；
6．试验结果出现与上市产品不同的阳性结果，存在安全性隐患的。
八、生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性
生物等效性研究应按照2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》开展相应的研究，在针对以药代动力学方法评价等效性的品种审评中应关注以下三个方面的问题：
1．合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：
（1）受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求；
（2）应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化；
（3）采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）；
（4）受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表大生产产品的质量；
（5）参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择；
（6）给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则；
（7）生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。
对于未按照上述原则开展相关研究工作，生物等效性试验设计存在严重缺陷，导致等效性结果无法评价的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
2．生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应提供详细完整的方法学研究资料和样本分析资料（包括20％受试者样品测试的色谱图复印件和相应分析批的标准曲线和质控样品的色谱图复印件）。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据，存在下列问题的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）生物样本检测方法学验证不充分，无法对方法的可行性、可靠性进行评价的；
（2）所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。
3．对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的试验数据和正确的统计分析方法。对于存在以下情况，且未做出合理说明并提供科学合理依据的，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的；
（2）AUC0→t 和Cmax中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。
第五篇：药化小结
1.提取方法(一)溶剂法
（二）水蒸汽蒸馏法
（三）升华法
（四）超临界流体萃取法
（五）超声波提取
（六）微波提取 2.(一)溶剂提取法：（1）、原理：相似相溶（2）、理想溶剂：有效成分溶解性大，无效成分溶解性小，与有效成分不起化学反应，安全、成本低、易得。溶剂分类：① 水：适于提取糖苷、盐类等水溶成分，缺点是杂质多，回收麻烦，易发霉变质。② 亲水性有机溶剂：如甲醇、乙醇、丙酮 优点：提取效率高，可回收利用，毒性小，价廉；
缺点：易燃。③ 亲脂性有机溶剂：石油醚、饱和烷烃
优点：选择性强；缺点：易燃、成本高、毒性大。
一般来说，按溶剂极性由小到大的顺序来提取： 石油
醚→氯仿（乙酸乙酯）→正丁醇（丙酮）→水
冷提（浸渍法、渗漉法）优点：适合提取热不稳定化合物，杂质少
缺点：溶剂用量大，提取时间长
热提（煎煮法、回流提取法、连续回流提取法）优点：提取效率高（连续回流）缺点：不适于提取挥发性及热不稳定物质
（二）水蒸气蒸馏法 挥发油多用此法，要求能挥发、与水不混溶、遇水稳定。
（三）升华法：固态 →气态
如樟木中樟脑的提取，某些香豆素、蒽醌类。
（四）超临界流体提取法（supercritical fluid extraction，SFE)
利用溶剂在超临界条件下特殊的流体性能对样品进行提取，为20世纪80年代迅速发展起来的一种提取方法。超临界流体萃取技术 超临界流体（SCF）：当一种物质处于其临界温度与临界压力以上的状态时，将形成既非液体又非气体的单一相态。超临界流体特点: 兼有气、液两重性，即密度接近于液体，而粘度和扩散系数又与气体相似，因而它不仅具有与液体溶剂相当的萃取能力，而且具有优良的传质效果。
（五）超声波提取法(Ultrasonic Extraction)为物理过程，无化学反应，不改变生物活性；高能量超声波产生强大压力，可造成植物细胞壁及生物体破裂，导致胞内物质释放，扩散，溶解。
（六）微波提取法(Microwave Extraction)优点：穿透力强，加热效率高，操作简便，快速，节能，高效。缺点：化学成分的结构易发生变化，继而导致生物活性的改变。
Ⅱ、分离方法
（一）根据物质溶解度差别
（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别
（三）根据物质吸附性差别进行分离－吸附色谱法
（四）根据物质解离程度不同进行分离－离子交换法
（五）根据物质分子大小差别进行分离
（一）根据物质溶解度差别1.结晶与重结晶（纯化时常用）：利用溶剂对有效成分与杂质在冷热情况下溶解度显著差异以获得结晶的方法。条件：合适的溶剂，浓度及温度2.改变混合溶剂极性：水/醇法：水提液+醇（数倍）多糖、蛋白质除去。醇/水法：醇提液+水（数倍）叶绿素、油脂除去。3.改变pH值
酸性化合物
+ 碱
成盐
加酸
沉淀（碱提酸沉）
碱性化合物
+ 酸
成盐
加碱
沉淀（酸提碱沉）4.金属盐络合法：Pb 2+、Ca 2+ 等金属离子可与酸、碱性化合物生成不溶于水的沉淀。
（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别：液-液萃取法：
1.分配系数：K=Cu/Cl A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值称为分离因子β β=KA/KB（KA＞KB）
当β≥100，一次萃取可分离；10≤β＜100，10-12次，CCD；β≤2，100次，DCCC，HSCCC法；
当β≌1时，则KA≌KB，意味着两种溶质性质极其相近，无法实现分离。(三)纸色谱（PC）也叫纸分配色谱PPC，Paper Partition Chromatography可以根据PC法计算β值，选择理想的分离条件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)] β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)] Rfa，Rfb为A，B两物质在PC上的Rf值
2.分配比与pH 对于酸、碱及两性化合物，pH改变可使存在状态改变： HA
H3O+ +A-Ka=[H3O+ ][A-]/[HA]
pH= pKa + log [A-]/[HA] 若全部解离(99%)，则 pH= pKa + 2 若全部游离(99%)，则 pH= pKa－2 同理，对于碱性化合物：若全部解离，则 pH= pKa－2 若全部游离，则 pH= pKa + 2控制溶液的pH值，即可控制存在状态。一般，pH<3，酸性物质非解离状态(HA)，碱性物质呈解离状态(BH+)。PH>12，酸性物质解离状态(A-)，碱性物质呈非解离状态(B)。2.酸碱性成分的分离－pH梯度萃取法
按酸碱性强弱不同分离酸性、碱性、中性物质，改变pH值使酸碱成分呈不同状态。
3.逆流分溶法，液滴逆流色谱，高速逆流色谱4.液-液分配柱色谱：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗脱。① 正相色谱：固定相极性>流动相极性
载 体：硅胶（含水大于17％）、纤维素、硅藻土
固定相：水、缓冲液
流动相：氯仿、乙酸乙酯
分离极性较大或水溶性成分，如苷类，生物碱，糖等。洗脱顺序：极性小的物质先被洗脱出来② 反相色谱（HPLC反相色谱）：固定相极性<流动相极性
固定相： 硅胶的硅醇基与烷基键合RP-
2、RP-8、RP-18 流动相：甲醇（水）、乙腈（水）极性大的物质先被洗脱出来，用于分离极性很大的化合物
III物理吸附 1.氧化铝 硅胶① 被分离物质吸附力与结构的关系被分离物质极性大，吸附力强，洗脱难，Rf 值小
（大）R－COOH
Ar－OH H2O R－OHR R－NH2, R－NH－R’, R－N－R”
R－CO－N－R”
R－CHO R－CO－R’ R－CO－OR’
R－O－R’ R－XR－H（小）
② 溶剂（洗脱剂）的极性与洗脱力的关系洗脱剂的极性越大，洗脱能力越强2.活性炭－非极性吸附剂① 吸附力与结构的关系
分子量大者>分子量小者
芳香族>脂肪族
含OH, COOH, NH2多者>少者 ② 溶剂的洗脱力 吡啶>15％酚/醇>7％酚/水>醇>含水醇>水 ③ 应用：黄酮、生物碱的富集，糖的分离，脱色等。
IV.半化学吸附：聚酰胺吸附
影响吸附因素：
1、溶质的影响（1）形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强2）成键位置对吸附力也有影响。易形成分子内氢键者，其在聚酰胺上的吸附即相应减弱。3）分子中芳香化程度高者，则吸附性增强；反之则减弱4）芳香苷>相应的苷；单糖苷>双糖苷>三糖苷
2、溶剂的影响
溶剂洗脱能力：水<甲醇<丙酮<氢氧化钠水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液
应用范围：黄酮类、酚类、蒽醌类的分离，也可用于生物碱、萜类、甾体、糖类、氨基酸、蛋白质的分离。但对鞣质的吸附特强，近乎不可逆，常用于在提取物中脱去鞣质。常用溶剂系统：甲醇－水、乙醇－水、丙酮－水、NaOH 溶液
V天然药物化学The Medicinal Chemistry of Natural Products
植物化学
Phytochemistry 中药化学
The Chemistry of Traditional
Chinese Medicine中草药成分化学
The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs.有效成分（Active Constituents): 鞣质（tannins）： 一次代谢产物（primary metabolites）。二次代谢产物（secondary metabolites）。
㈠ 酸催化水解反应
苷键属于半缩醛结构，易为稀酸催化水解。水解反应是苷原子先质子化，然后断键生成正碳离子或半椅型的中间体，在水中溶剂化而成糖。
酸水解的规律：
⑴苷原子不同，酸水解难易顺序：C> S > O> N ⑵呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解 ⑶酮糖较醛糖易水解
⑷吡喃糖苷中： ①吡喃环C5上取代基越大越难水解，水解速度为：五碳糖 > 甲基五碳糖 > 六碳糖 > 七碳糖
②C5上有-COOH取代时，最难水解（因诱导使苷原子电子密度降低）
⑸ 氨基取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖又较去氧糖难水解。2, 6-二去氧糖 > 2-去氧糖 > 6-去氧糖>羟基糖 > 2-氨基糖
⑹在构象相同的糖中: a键(竖键)-OH多则易水解。
⑺芳香属苷较脂肪属苷易水解。如：酚苷 > 萜苷、甾苷（因苷元部分有供电结构，而脂肪属苷元无供电结构）⑻苷元为小基团苷键横键比竖键易水解(e > a)（横键易质子化）苷元为大基团苷键竖键比横键易水解(a > e)
（苷的不稳定性促使其易水解）
（二）苷化位移（glycosidation shift）糖苷化后，端基碳和苷元α-C化学位移值均向低场移动，而邻碳稍向高场移动（偶而也有向低场移动的），对其余碳的影响不大，这种苷化前后的化学变化，称苷化位移。
酯苷和酚苷的苷化位移：当糖与-OH形成酯苷键或酚苷键时，其苷化位移值较特殊，酯苷的端基碳和苷元α-碳均向高场位移。酚苷糖的端基碳向高场或低场，苷元α-碳向高场位移。
天然药物化学The Medicinal Chemistry of Natural Products 植物化学Phytochemistry中药化学The Chemistry of Traditional Chinese Medicine中草药成分化学The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs体外（in vitro）体内（in vivo）有效成分（Active Constituents)有效部位（Active Extracts）无效成分、鞣质（tannins）苷类(glycosides)一次代谢产物（primary metabolites)二次代谢产物(secondary metabolites)超临界流体（SCF）超临界流体提取法（supercritical fluid extraction，SFE)超声波提取法(Ultrasonic Extraction)微波提取法(Microwave Extraction)纸色谱（PC，Paper Partition Chromatography）逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）液滴逆流色谱（Droplet counter current chromatography，DCCC）高速逆流色谱（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）物理吸附（physical adsorption)化学吸附(chemical adsorption)半化学吸附(semi-chemical adsorption)聚酰胺（polyamide）选择氢去偶谱（selective proton decoupling, SPD）噪音去偶谱（proton noise decoupling spectrum）（质子宽带去偶谱BBD，质子全氢去偶谱COM）质谱（mass spectrum, MS）红外光谱（infrared spectrum, IR）凝胶过滤法（gel filtration)，也叫凝胶渗透层析（gel permeation chromatography)分子筛过滤（molecular sieve filtration)排阻层析（exclusion chromatography)紫外－可见吸收光谱(ultraviolet-visable spectrum, UV)糖类(saccharide)碳水化合物（carbohydrates）单糖(monosaccharide)低聚糖(oligosaccharide)多糖(polysaccharide)苷类(glycosides)吡喃糖（pyranose）呋喃糖（furanose）苷化位移（glycosidation shift）苯丙素类（phenylpropanoids）香豆素（coumarin）呋喃香豆素类(furocoumarins)吡喃香豆素类(pyranocoumarins)苯 醌 类（benzoquinones）蒽醌类(anthraquinones)菲醌类(phenanthraquinones)萘醌类(naphthoquinones)黄酮类化合物（Flavonoids）黄酮类（flavones）黄酮醇类（flavonol）二氢黄酮类（flavanones）二氢黄酮醇类（flavanonols）异黄酮类（isoflavones）单萜（monoterpenoids)倍半萜（sesquiterpenoids)薁类衍生物(azulenoids)二萜(diterpenoids)紫杉醇(taxol)
挥 发 油（Volatile Oils）齐墩果烷型（oleanane)乌苏烷型（ursane)羽扇豆烷型(lupane)木栓烷型（friedeiane)甾体及其苷(Steroids and glycosides)强心苷(cardiac glycosides)1.螺甾烷醇类(spirostanols)2.异螺甾烷醇类(isospirostanols)3.呋甾烷醇类(furostanols)4.变形螺甾烷醇类(pseudo-spirostanols)天然药物化学的主要任务：1.探明天然药物作为药效物质基础的化学成分及生源途径。2.研究天然药物化学成分的类型、理化性质以及提取分离方法。3.研究天然药物中主要类型的化学成分的结构鉴定。4.新药的创制。
天然药物化学研究的内容：天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特点、理化性质、提取分离方法及主要类型化学成分的结构鉴定知识等，此外，还有主要类型化学成分的生物合成途径。主要的生物合成途径
（一）醋酸-丙二酸途径(acetate-malonate pathway)AA-MA。脂肪酸类、蒽酮类、酚类化合物由此途径生成1、脂肪酸类：天然饱和脂肪酸类均由AA-MA途径生① 偶数饱和脂肪酸的出发单位是乙酰辅酶A。奇数饱和脂肪酸的出发单位是丙酰辅酶A。② 碳链的延伸是由缩合与还原两个步骤交替来完成的。
2、酚类：出发单位也是乙酰辅酶A，但碳链延伸过程中只有缩合过程.3、蒽酮类：可归入聚酮类化合物中，也是由AA-MA途径生 成。
（二）甲戊二羟酸途径（MVA途径）甾体及萜类化合物由此途径生成。3．桂皮酸途径(cinnamic acid pathway)和莽草酸途径(shikimic acid pathway)4．氨基酸途径(amino acid pathway)AA5．复合途径 天然药物化学有效成分的常用提取分离方法及特点。
Ⅰ、提取方法
（一）溶剂法。原理：相似相溶
（二）水蒸汽蒸馏法。挥发油多用此法，要求能挥发、与水不混溶、遇水稳定。
（三）升华法：固态 →气态
（四）超临界流体萃取法。利用溶剂在超临界条件下特殊的流体性能对样品进行提取
（五）超声波提取
（六）微波提取 Ⅱ、分离方法
（一）根据物质溶解度差别
（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别
（三）根据物质吸附性差别进行分离－吸附色谱法
（四）根据物质解离程度不同进行分离－离子交换法
（五）根据物质分子大小差别进行分离。①透析法：利用半透膜的膜孔大小进行分离②超速离心法：利用溶质在重力场作用下具有不同的沉降性浮游性进行分离。③超滤法:利用分子大小不同引起的扩散速度差别进行分离。应用：主要用于水溶性大分子化合物，如蛋白质、核酸、多糖的脱盐精制及分离工作。④凝胶过滤法：利用凝胶的三维网状结构的分子筛作用进行分离。按照分子由大到小的顺序流出
2、溶剂法中常用的提取方法有几种？各有什么优缺点？
①冷提优点：适合提取热不稳定化合物，杂质少；缺点：溶剂用量大，提取时间长。浸渍法，渗漉法。②热提优点：提取效率高（连续回流）缺点：不适于提取挥发性及热不稳定物质。煎煮提取法、回流提取法、连续回流提取法(索氏提取)
3、吸附色谱（硅胶、聚酰胺）、分配色谱、凝胶过滤色谱的分离原理、溶剂系统的选择、化合物的洗脱规律？ 硅胶、氧化铝:① 被分离物质极性大，吸附力强，洗脱难，Rf 值小② 溶剂洗脱剂的极性越大，洗脱能力越强
聚酰胺吸附（1）形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强。（2）成键位置对吸附力也有影响。易形成分子内氢键者，其在聚酰胺上的吸附即相应减弱。（3）分子中芳香化程度高者，则吸附性增强；反之则减弱。（4）芳香苷>相应的苷；单糖苷>双糖苷>三糖苷⑸溶剂洗脱能力：水<甲醇<丙酮<氢氧化钠水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液
纸色谱（PC）也叫纸分配色谱PPC，可以根据PC法计算β值，选择理想的分离条件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)]，β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)]，Rfa，Rfb为A，B两物质在PC上的Rf值
逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）是一种多次连续的液-液萃取分离过程。CCD法的特点：
1、操作条件温和，样品容易回收；
2、设备庞大复杂，易碎；
3、溶剂消耗量大，分离时间长；
4、适应于中等极性、不稳定物质的分离，易于乳化的溶 剂系统不宜采用。
液滴逆流色谱（Droplet counter current chromatography，DCCC）是在逆流分溶法基础上创建的色谱装置，可使流动相呈液滴形式垂直上升或下降，在固定相间通过，实现逆流分离。DCCC的特点及缺点：
1.不易乳化和产生泡沫，特别适合分离皂苷等水溶性成分；2.只有有限的溶剂系统可以使用，样品处理量小；3.流速慢，分离时间长；4.容易漏液。
高速逆流色谱（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）高速逆流色谱的特点：
1.没有固态载体，避免了由于固态载体的存在引起的吸附、变性、失活等现象；2.分离效果好；3.样量大，操作时间短。液-液分配柱色谱：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗脱。
① 正相色谱：固定相极性>流动相极性。载 体：硅胶（含水大于17％）、纤维素、硅藻土。固定相：水、缓冲液，流动相：氯仿、乙酸乙酯，分离极性较大或水溶性成分，如苷类，生物碱，糖等。，洗脱顺序：极性小的物质先被洗脱出来 ② 反相色谱（HPLC反相色谱）：固定相极性<流动相极性
固定相： 硅胶的硅醇基与烷基键合RP-
2、RP-8、RP-18；流动相：甲醇（水）、乙腈（水）。极性大的物质先被洗脱出来，用于分离极性很大的化合物
薄层色谱法:用途：
1、摸索柱色谱的分离条件
2、鉴定化合物的纯度
3、混合物的分离
基本操作：
1、薄层板的制备
2、点样
3、展开
4、显色：UV 灯下观察；显色剂显色
5、计算Rf值Rf =起始线至斑点中心的距离/起始线至溶剂前沿的距离
凝胶过滤法（gel filtration)特点：在水中和有机溶剂中均可使用。分离原理：分子筛（按分子量大小的顺序），反相分配色谱（由极性和非极性组成的混合溶剂）原理
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